Cuaderno de enfermería. Revista científica
Vol. 3(especial 2 enfermería), 165-182, 2025
https://doi.org/10.62574/dskhnz60
165
Feocromocitoma: clasificación molecular en grupos con diferente fenotipo
bioquímico noradrenérgico y riesgo de metástasis
Pheochromocytoma: molecular classification into groups with different
noradrenergic biochemical phenotypes and risk of metastasis
Dayana Aracely León-Pallasco
ma.dayanaalp98@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua, Ecuador
https://orcid.org/0000-0002-9181-4055
Sebastián Oswaldo Paredes-Tobar
ma.oswaldospt57@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua, Ecuador
https://orcid.org/0009-0003-2935-9658
Elio Joel Palma-Coque
ma.eliojpc91@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua, Ecuador
https://orcid.org/0009-0000-2723-5721
Olivia Elizabeth Altamirano-Guerrero
ua.oliviaaltamirano@uniandes.edu.ec
Universidad Regional Autónoma de los Andes, Ambato, Tungurahua, Ecuador
https://orcid.org/0000-0003-0847-1870
RESUMEN
Objetivo: Analizar el feocromocitoma desde la clasificación molecular en grupos con diferente fenotipo
bioquímico noradrenérgico y riesgo de metástasis. Método: Revisión sistemática en Medline, Cochrane,
Medigraphic, BVS y PubMed durante enero 2020-enero 2025. Se utilizaron términos DeCS: feocromocitoma,
clasificación molecular, metástasis, catecolaminas y metanefrinas. Se incluyeron 24 artículos que cumplieron
criterios de selección. Resultados: El 70% de casos se clasifican en tres grupos moleculares. Grupo 1
(Krebs/VHL/EPAS1) presenta fenotipo noradrenérgico con riesgo metastásico de 30-40% en mutaciones SDHB.
Grupo 2 (quinasas) muestra fenotipo adrenérgico con comportamiento menos agresivo. Grupo 3 (Wnt) sugiere
comportamiento potencialmente agresivo. Las metanefrinas fraccionadas presentan sensibilidad 96% y
especificidad 85%. El 40% de casos son hereditarios, requiriendo estudio genético. Conclusiones: La
clasificación molecular permite estratificación de riesgo personalizada. El fenotipo noradrenérgico se asocia
significativamente con mayor riesgo metastásico, requiriendo seguimiento intensivo prolongado.
Descriptores: feocromocitoma; neoplasias de las glándulas suprarrenales; metástasis de la neoplasia. (DeCS).
ABSTRACT
Objective: Analyse pheochromocytoma based on molecular classification into groups with different
noradrenergic biochemical phenotypes and risk of metastasis. Method: Systematic review in Medline, Cochrane,
Medigraphic, BVS, and PubMed from January 2020 to January 2025. DeCS terms were used:
pheochromocytoma, molecular classification, metastasis, catecholamines, and metanephrines. Twenty-four
articles that met the selection criteria were included. Results: Seventy per cent of cases are classified into three
molecular groups. Group 1 (Krebs/VHL/EPAS1) presents a noradrenergic phenotype with a metastatic risk of
30-40% in SDHB mutations. Group 2 (kinases) shows an adrenergic phenotype with less aggressive behaviour.
Group 3 (Wnt) suggests potentially aggressive behaviour. Fractionated metanephrines have a sensitivity of 96%
and specificity of 85%. Forty per cent of cases are hereditary, requiring genetic testing. Conclusions: Molecular
classification allows for personalised risk stratification. The noradrenergic phenotype is significantly associated
with higher metastatic risk, requiring prolonged intensive follow-up.
Descriptors: phaeochromocytoma; adrenal gland neoplasms; neoplasm metastases. (DeCS).
Recibido: 06/09/2025. Revisado: 15/09/2025. Aprobado: 15/10/2025. Publicado: 20/10/2025.
Original breve
Cuaderno de enfermería. Revista científica
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Feocromocitoma: clasificación molecular en grupos con diferente fenotipo bioquímico
noradrenérgico y riesgo de metástasis
Pheochromocytoma: molecular classification into groups with different noradrenergic biochemical phenotypes and
risk of metastasis
Dayana Aracely León-Pallasco
Sebastián Oswaldo Paredes-Tobar
Elio Joel Palma-Coque
Olivia Elizabeth Altamirano-Guerrero
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INTRODUCCIÓN
Los feocromocitomas son tumores neuroendocrinos poco frecuentes que se
originan en las células cromafines de la médula suprarrenal, caracterizados por la
producción y secreción excesiva de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina).
Con una incidencia global de 0.6 casos por 100,000 habitantes por año, estos
tumores representan una causa rara pero importante de hipertensión arterial
secundaria, detectándose en aproximadamente 0.2-0.6% de pacientes hipertensos
(1,8).
La presentación clínica del feocromocitoma es heterogénea y frecuentemente
desconcertante. La tríada clásica incluye cefalea intensa, palpitaciones y diaforesis
profusa, aunque puede manifestarse con síntomas diversos que imitan otras
patologías endocrinas como hipertiroidismo o síndrome de Cushing. La hipertensión
arterial constituye el signo cardinal, presente en hasta 95% de pacientes, pudiendo
ser paroxística o sostenida (8,10).
Los avances en genética molecular han revolucionado la comprensión del
feocromocitoma. Aproximadamente 40% de casos son hereditarios, asociados con
síndromes como neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), enfermedad de Von
Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatosis tipo 1 y síndromes de paraganglioma
hereditario causados por mutaciones en genes de la succinato deshidrogenasa
(SDH) (4,15). Este alto componente hereditario fundamenta la recomendación de
realizar estudio genético en todos los pacientes diagnosticados con feocromocitoma
(1,17).
La clasificación molecular representa un avance paradigmático en la comprensión
y manejo del feocromocitoma. Nölting et al. demostraron que aproximadamente
70% de pacientes con feocromocitoma/paraganglioma pueden asignarse a uno de
tres grupos moleculares principales, cada uno con diferente fenotipo bioquímico,
comportamiento clínico y riesgo de metástasis (4). Esta estratificación molecular
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permite personalizar el seguimiento, predecir agresividad tumoral y orientar
decisiones terapéuticas.
El Grupo 1, relacionado con alteraciones del ciclo de Krebs, VHL y EPAS1, se
caracteriza por fenotipo bioquímico predominantemente noradrenérgico. Estos
tumores presentan mayor riesgo de metástasis y recurrencia, requiriendo
seguimiento más intensivo. El Grupo 2, asociado con señalización de quinasas
(mutaciones en RET, NF1, TMEM127, MAX), típicamente presenta fenotipo
adrenérgico con síntomas episódicos y curso generalmente menos agresivo. El
Grupo 3, relacionado con señalización Wnt, aunque menos caracterizado, sugiere
comportamiento agresivo (4).
El diagnóstico bioquímico constituye el primer paso fundamental. La medición de
metanefrinas fraccionadas plasmáticas o en orina de 24 horas representa la prueba
de elección, con sensibilidad del 96% y especificidad del 85% para metanefrinas
plasmáticas (15,18). Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico, se procede con
estudios de imagen, preferentemente tomografía computarizada (TC) o resonancia
magnética (RM), y estudio genético (17).
El manejo preoperatorio es crítico para prevenir crisis hipertensivas potencialmente
mortales durante la cirugía. El tratamiento con alfabloqueantes debe iniciarse 7-14
días antes de la adrenalectomía (1). Kwon et al. identificaron factores de riesgo para
crisis hipertensivas intraoperatorias, incluyendo tamaño tumoral >5 cm y niveles
elevados de epinefrina urinaria preoperatoria (16).
Los incidentalomas suprarrenales, lesiones >1 cm detectadas incidentalmente en
estudios de imagen realizados por otras indicaciones, constituyen una vía frecuente
de diagnóstico. Park et al. y Fassnacht et al. proporcionaron guías actualizadas para
manejo de incidentalomas, enfatizando evaluación hormonal completa y
estratificación de riesgo basada en características radiológicas (3,6).
Las masas suprarrenales bilaterales presentan desafíos diagnósticos adicionales.
Vassiliadi et al. documentaron que estas lesiones pueden representar etiologías
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diversas, incluyendo adenomas corticales bilaterales, feocromocitomas bilaterales
en contexto de síndromes hereditarios, enfermedad suprarrenal macronodular, o
combinaciones de lesiones con diferente histología (2).
El feocromocitoma maligno, definido por presencia de metástasis a distancia, ocurre
en aproximadamente 10-15% de casos. Fischer et al. evaluaron respuestas a
terapia sistémica en feocromocitoma/paraganglioma metastásico, documentando
eficacia variable de quimioterapia CVD, terapia con radionúclidos, I-131 MIBG,
sunitinib y análogos de somatostatina (13). Calsina y Robledo demostraron que el
perfil genómico permite identificar riesgo metastásico y predecir respuesta a
inmunoterapia (14).
La feocromocitoma en embarazo constituye situación de alto riesgo. Lenders
documentó que esta asociación, aunque rara, presenta mortalidad materna y fetal
significativa si no se diagnostica oportunamente. El manejo óptimo incluye
alfabloqueantes inmediatos tras diagnóstico y, cuando es posible, resección
laparoscópica durante primer o segundo trimestre (12).
El objetivo del presente estudio es analizar la Feocromocitoma desde la clasificación
molecular en grupos con diferente fenotipo bioquímico noradrenérgico y riesgo de
metástasis.
MÉTODO
Se realizó una revisión sistemática retrospectiva, observacional y descriptiva sobre
feocromocitoma, con enfoque en clasificación molecular, fenotipo bioquímico y riesgo
de metástasis, abarcando el periodo enero 2020 a enero 2025.
La búsqueda se ejecutó en bases de datos Medline, Cochrane, Medigraphic,
Biblioteca Virtual en Salud (BVS) y PubMed. Se revisaron adicionalmente actas de
congresos, guías de práctica clínica y meta-análisis publicados en últimos cuatro
años. Se consultaron especialistas en endocrinología para identificar estudios
relevantes.
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Se utilizaron términos DeCS y MeSH: "feocromocitoma", "pheochromocytoma",
"diagnóstico", "diagnosis", "manejo", "management", "clasificación molecular",
"molecular classification", "metástasis", "metastasis", "catecolaminas",
"catecholamines", "metanefrinas", "metanephrines", combinados mediante
operadores booleanos AND, OR y NOT.
Criterios de selección
Criterios de inclusión: artículos publicados entre 2020-2025 en español o inglés,
estudios sobre clasificación molecular de feocromocitoma, investigaciones sobre
fenotipo bioquímico y riesgo metastásico, ensayos clínicos, estudios
observacionales, revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica, artículos sobre
técnicas diagnósticas y manejo terapéutico, con metodología clara y acceso a texto
completo.
Criterios de exclusión: estudios exclusivamente sobre intoxicación por cocaína,
enfermedad de Von Hippel-Lindau aislada, cardiopatía congénita sin relación con
feocromocitoma, hipertiroidismo, NEM tipo 2 sin feocromocitoma, artículos sin texto
completo disponible, documentos no traducibles a inglés o español.
Se identificaron inicialmente 100 estudios. La búsqueda en Medline, Cochrane,
Medigraphic y BVS proporcionó 80 citas. Tras eliminar duplicados, permanecieron
90 artículos. Se descartaron 20 estudios por no cumplir criterios de inclusión tras
revisión de títulos y resúmenes. Treinta estudios adicionales se excluyeron por falta
de acceso a texto completo o imposibilidad de traducción viable.
El texto completo de 40 citas restantes se examinó detalladamente. Dieciséis
estudios fueron excluidos por no cumplir criterios de inclusión específicos, se
seleccionaron 24 estudios cumplieron criterios de inclusión y fueron incorporados en
la revisión sistemática. Se siguió metodología PRISMA para selección de estudios.
Se extrajeron datos sobre: clasificación molecular (grupos 1, 2 y 3), genes mutados
por grupo, fenotipo bioquímico (noradrenérgico vs adrenérgico), riesgo de metástasis
según grupo molecular, presentación clínica, métodos diagnósticos bioquímicos e
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imagenológicos, manejo preoperatorio, tratamiento quirúrgico, pronóstico y
seguimiento.
Al tratarse de revisión sistemática de estudios publicados, no se requirió aprobación
de comité de ética. Se respetaron principios de integridad científica y citación
apropiada.
RESULTADOS
La clasificación molecular de feocromocitomas y paragangliomas identifica tres
grupos principales que abarcan aproximadamente 70% de todos los casos. Esta
estratificación se basa en vías de señalización celular alteradas, genes mutados
específicos y perfiles de expresión génica (4).
Grupo 1 - Relacionado con ciclo de Krebs/hipoxia (VHL/SDH/EPAS1): Este grupo
incluye tumores con mutaciones en genes VHL (enfermedad de Von Hippel-Lindau),
subunidades de succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2),
EPAS1/HIF2A, FH y MDH2. Estos tumores se caracterizan por activación de vías
relacionadas con hipoxia y alteraciones del metabolismo mitocondrial. El fenotipo
bioquímico predominante es noradrenérgico, con elevación preferencial de
noradrenalina y normetanefrina. Presentan el mayor riesgo de metástasis y
recurrencia, particularmente tumores asociados con mutaciones SDHB, que pueden
alcanzar tasas de malignidad de hasta 30-40% (4,14).
Grupo 2 - Relacionado con señalización de quinasas: Incluye tumores con
mutaciones en genes RET (asociado con MEN2), NF1 (neurofibromatosis tipo 1),
TMEM127, MAX, HRAS y otros genes de vías de señalización de quinasas. El
fenotipo bioquímico característico es adrenérgico, con elevación de adrenalina y
metanefrina. Los síntomas tienden a ser episódicos, con crisis paroxísticas de
hipertensión, palpitaciones y sudoración. El comportamiento generalmente es menos
agresivo que el Grupo 1, con menor tasa de malignidad (4,15).
Grupo 3 - Relacionado con señalización Wnt: Este grupo incluye tumores
asociados con mutaciones somáticas en genes de la vía Wnt, incluyendo CSDE1 y
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MAML3. Aunque las correlaciones clínicas de este grupo están menos
caracterizadas, la evidencia emergente sugiere comportamiento potencialmente
agresivo. Representa el grupo menos comprendido y requiere mayor investigación
para caracterización completa (4).
Fenotipo bioquímico: noradrenérgico versus adrenérgico
El fenotipo bioquímico del feocromocitoma se determina por el patrón predominante
de secreción de catecolaminas y sus metabolitos. Esta distinción tiene implicaciones
clínicas, pronósticas y de seguimiento significativas.
Fenotipo noradrenérgico: Caracterizado por elevación predominante de
noradrenalina y normetanefrina. Típicamente asociado con Grupo 1 molecular,
particularmente tumores relacionados con SDH y VHL. Los pacientes presentan
hipertensión sostenida más frecuentemente que episódica. Este fenotipo se asocia
con mayor riesgo de metástasis, especialmente en tumores con mutaciones SDHB
(4,18).
Fenotipo adrenérgico: Caracterizado por elevación de adrenalina y metanefrina.
Asociado principalmente con Grupo 2 molecular, particularmente tumores
relacionados con RET y NF1. Los pacientes típicamente presentan síntomas
episódicos dramáticos: crisis paroxísticas de hipertensión severa, palpitaciones
intensas, cefalea, diaforesis profusa y ansiedad. Estos episodios pueden
desencadenarse por ejercicio, micción, defecación, palpación abdominal o estrés
emocional (4,8).
Riesgo de metástasis según clasificación molecular
El riesgo de metástasis varía sustancialmente según el grupo molecular, siendo uno
de los aspectos más importantes de la estratificación molecular.
Tumores del Grupo 1, particularmente aquellos asociados con mutaciones SDHB,
presentan el riesgo metastásico más alto, alcanzando 30-40% en algunas series.
Calsina y Robledo documentaron que el perfil genómico permite identificar pacientes
de alto riesgo metastásico (14). Fischer et al. demostraron que
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feocromocitomas/paragangliomas metastásicos con variantes patogénicas en SDHB
responden mejor a terapia con radionúclidos dirigidos a receptores de péptidos
(PPRT) y I-131 MIBG (13).
Tumores del Grupo 2 generalmente presentan menor riesgo metastásico, típicamente
<5%, aunque existen excepciones. Los feocromocitomas asociados con MEN2 son
casi siempre benignos. Sin embargo, tumores con mutaciones en MAX pueden
presentar comportamiento más agresivo (4).
El Grupo 3 requiere mayor investigación, pero datos preliminares sugieren
comportamiento potencialmente agresivo, aunque la tasa exacta de metástasis aún
no está bien establecida (4).
Diagnóstico bioquímico
Las metanefrinas fraccionadas (metanefrina y normetanefrina) representan los
biomarcadores de elección para diagnóstico de feocromocitoma. Pueden medirse en
plasma o en orina de 24 horas. Las metanefrinas plasmáticas presentan sensibilidad
del 96% y especificidad del 85%, constituyendo la prueba más sensible disponible
(15,18).
La medición de metanefrinas urinarias de 24 horas presenta sensibilidad del 87.5% y
especificidad del 99.7%. Achote et al. documentaron que metanefrinas fraccionadas
con corrección de creatinina en muestra de orina puntual demuestran utilidad similar
a recolección de 24 horas, ofreciendo mayor conveniencia (17). Tanabe y Naruse
confirmaron que esta aproximación es particularmente útil en Japón y otros contextos
donde la recolección de orina de 24 horas presenta desafíos logísticos (18).
Es crucial considerar causas de falsos positivos. Múltiples medicamentos pueden
interferir con mediciones de catecolaminas, incluyendo cafeína, betabloqueantes,
simpaticomiméticos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamino oxidasa,
alfametildopa, levodopa y paracetamol. Eventos cardiovasculares agudos (infarto de
miocardio, edema pulmonar agudo, accidente cerebrovascular) también pueden
elevar transitoriamente catecolaminas (15).
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Estudios de imagen y localización tumoral
Los estudios de imagen deben realizarse solo después de confirmar el diagnóstico
bioquímico. La tomografía computarizada (TC) con contraste constituye la prueba de
imagen de primera línea, con sensibilidad >95% para lesiones suprarrenales. La
resonancia magnética (RM) ofrece ventaja en caracterización de lesiones y es
preferida en embarazo, niños y pacientes con contraindicaciones para contraste
yodado (1,17).
Fassnacht et al. establecieron que lesiones homogéneas con ≤10 unidades
Hounsfield (UH) en TC sin contraste son benignas y no requieren imágenes
adicionales independientemente del tamaño. Lesiones >4 cm no homogéneas o con
UH >20 presentan riesgo suficientemente alto de malignidad para considerar cirugía
(6).
La tomografía por emisión de positrones (PET) con diversos radiotrazadores muestra
promesa. Achote et al. documentaron que Ga-68 DOTATATE PET proporciona
imagen funcional específica con alta sensibilidad y especificidad, particularmente útil
en detección de lesiones metastásicas y enfermedad multifocal (17,18).
Estudio genético
Dada la alta proporción de casos hereditarios (40%), se recomienda estudio genético
en todos los pacientes con feocromocitoma (1,4). El panel genético debe incluir al
menos genes asociados con síndromes hereditarios conocidos: VHL, RET, NF1,
SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, TMEM127, MAX, y según indicación clínica,
genes adicionales como FH, MDH2, EPAS1/HIF2A.
El resultado del estudio genético tiene implicaciones pronósticas, orienta seguimiento,
permite detección de lesiones sincrónicas o metacrónicas, identifica familiares en
riesgo que requieren screening, y puede influir en decisiones terapéuticas.
Específicamente, la identificación de mutación SDHB indica alto riesgo metastásico,
requiriendo seguimiento más intensivo y prolongado (4,14).
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Manejo preoperatorio
El manejo preoperatorio es crítico para prevenir crisis hipertensivas intraoperatorias
potencialmente mortales. Araujo-Castro estableció que el tratamiento con
alfabloqueantes debe iniciarse al menos 7-14 días antes de la adrenalectomía (1).
Fenoxibenzamina, alfabloqueante no selectivo irreversible, es el agente más utilizado,
iniciando con 10 mg dos veces al día y titulando hasta control adecuado de presión
arterial.
Sobocki et al. proporcionaron revisión basada en casos del manejo de
feocromocitomas y paragangliomas, enfatizando importancia de alfabloqueantes
adecuados y, cuando es necesario, betabloqueantes para control de frecuencia
cardíaca, pero solo después de establecer alfabloqueantes para evitar crisis
hipertensiva paradójica por bloqueo beta aislado (7).
Kwon et al. identificaron factores de riesgo para crisis hipertensiva durante resección
de feocromocitoma: tamaño tumoral >5 cm, niveles elevados de epinefrina urinaria
preoperatoria, y preparación preoperatoria inadecuada con alfabloqueantes (16).
Estos hallazgos subrayan la importancia de preparación preoperatoria meticulosa.
Tratamiento quirúrgico
La adrenalectomía laparoscópica constituye el tratamiento de elección para
feocromocitomas benignos. Chen et al., en guía consenso de la Sociedad
Norteamericana de Tumores Neuroendocrinos (NANETS), establecieron que la
cirugía resuelve hipertensión en aproximadamente 75-90% de pacientes con tumores
benignos (15).
La decisión de intervención quirúrgica debe considerar probabilidad de malignidad,
presencia y grado de exceso hormonal, edad, estado general de salud y preferencia
del paciente. Kebebew documentó que cirugía generalmente no está indicada en
pacientes con masa suprarrenal unilateral asintomática, no funcional y con
características benignas evidentes en imágenes (11).
Feocromocitoma metastásico
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El feocromocitoma maligno se define por presencia de metástasis en sitios donde
tejido cromafín no existe normalmente (hueso, hígado, pulmón, ganglios linfáticos
distantes). Fischer et al. evaluaron respuestas a terapia sistémica en
feocromocitoma/paraganglioma metastásico, demostrando eficacia de múltiples
opciones terapéuticas (13).
La quimioterapia CVD (ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina) mostró tasas de
control de enfermedad del 70-80% y supervivencia libre de progresión de 20-40
meses. La terapia con radionúclidos dirigidos a receptores de péptidos (PPRT) con
Lu-177 DOTATATE presentó tasas de control de enfermedad del 80-90%,
particularmente efectiva en tumores con variantes SDHB. El tratamiento con I-131
MIBG mostró eficacia variable, con tasas de respuesta del 30-50%. Sunitinib y
análogos de somatostatina también demostraron actividad (13).
Calsina y Robledo demostraron que el perfil genómico identifica pacientes que
pueden beneficiarse de inmunoterapia, particularmente aquellos con alta carga
mutacional tumoral o deficiencia en reparación de DNA (14).
Pronóstico y seguimiento
El pronóstico del feocromocitoma varía sustancialmente según múltiples factores. En
tumores benignos completamente resecados, el pronóstico es excelente, con
resolución de hipertensión en 75-90% de casos. Sin embargo, recurrencias ocurren
en hasta 16% de pacientes, más frecuentemente en jóvenes, enfermedad familiar,
afectación bilateral o extrasuprarrenal, y tumores suprarrenales derechos (7,15). En
feocromocitomas malignos, la tasa de supervivencia a cinco años es <50%,
enfatizando importancia de diagnóstico temprano y seguimiento intensivo en
pacientes de alto riesgo (13).
DISCUSIÓN
Para comenzar, los resultados de este estudio confirman que la clasificación
molecular de feocromocitomas en tres grupos principales representa un avance
paradigmático en la comprensión, estratificación de riesgo y manejo personalizado
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de estos tumores neuroendocrinos raros. La caracterización del fenotipo bioquímico,
particularmente el patrón noradrenérgico asociado con el Grupo 1 molecular, permite
predecir comportamiento tumoral y riesgo metastásico con mayor precisión que
criterios histológicos o clínicos tradicionales.
Desde una perspectiva molecular, la importancia de la clasificación molecular, como
la establecida por Nölting et al. (4), radica en su capacidad de integrar información
genética, metabólica y clínica en un marco coherente que informa decisiones
terapéuticas. El Grupo 1, relacionado con alteraciones del ciclo de Krebs, VHL y
EPAS1, representa el grupo de mayor riesgo. Las mutaciones en genes de la
succinato deshidrogenasa, particularmente SDHB, se asocian con tasas de
malignidad de hasta 30-40%, requiriendo seguimiento más intensivo y prolongado, tal
como lo documentan los estudios recientes (14).
En cuanto al mecanismo fisiopatológico, el mayor riesgo metastásico en tumores del
Grupo 1 involucra activación de vías relacionadas con hipoxia. Las mutaciones en
SDH y VHL generan pseudohipoxia, con activación constitutiva del factor inducible
por hipoxia (HIF), promoviendo angiogénesis, metabolismo glucolítico y transición
epitelial-mesenquimal, todos procesos que facilitan invasión y metástasis.
Adicionalmente, la disfunción mitocondrial resultante genera especies reactivas de
oxígeno y estrés oxidativo, contribuyendo a inestabilidad genómica, como lo señalan
diversos autores (4,14).
Respecto al fenotipo bioquímico, el patrón noradrenérgico del Grupo 1 refleja
diferencias en capacidad de síntesis de catecolaminas. La conversión de
noradrenalina a adrenalina requiere la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa
(PNMT), cuya expresión depende de estimulación por cortisol suprarrenal. Tumores
extrasuprarrenales (paragangliomas) carecen de exposición a altas concentraciones
locales de cortisol, limitando síntesis de adrenalina. Incluso feocromocitomas
suprarrenales del Grupo 1 frecuentemente presentan expresión reducida de PNMT,
resultando en fenotipo noradrenérgico, como se evidencia en la literatura
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Feocromocitoma: clasificación molecular en grupos con diferente fenotipo bioquímico
noradrenérgico y riesgo de metástasis
Pheochromocytoma: molecular classification into groups with different noradrenergic biochemical phenotypes and
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especializada (4,18).
Por otro lado, el Grupo 2, asociado con señalización de quinasas, presenta
características clínicas distintas. Las mutaciones en RET (MEN2), NF1, TMEM127 y
MAX activan vías de señalización de proliferación celular, pero generalmente no
inducen pseudohipoxia o disfunción mitocondrial severa. Estos tumores típicamente
preservan expresión de PNMT, resultando en fenotipo adrenérgico con síntomas
episódicos dramáticos mediados por descargas de adrenalina, según lo descrito en
investigaciones previas (4,15).
Desde el punto de vista clínico, la distinción entre fenotipos noradrenérgico y
adrenérgico tiene implicaciones prácticas importantes. Pacientes con fenotipo
adrenérgico típicamente presentan crisis paroxísticas espectaculares: hipertensión
severa súbita, palpitaciones intensas, cefalea pulsátil, diaforesis profusa y ansiedad
extrema. Estos episodios, aunque dramáticos, frecuentemente alertan
tempranamente sobre presencia del tumor. En contraste, pacientes con fenotipo
noradrenérgico más frecuentemente presentan hipertensión sostenida sin síntomas
episódicos llamativos, resultando en diagnóstico potencialmente retrasado, tal como
lo reportan diferentes estudios (8,10).
En relación con las recomendaciones diagnósticas, las guías desarrolladas por
Araujo-Castro (1) y la Sociedad Europea de Endocrinología (6) enfatizan la
importancia de evaluación bioquímica completa en todos los pacientes con masas
suprarrenales, incluso si descubiertas incidentalmente. En este sentido, Park et al.
documentaron que aproximadamente 5-10% de incidentalomas suprarrenales
representan feocromocitomas (3). El screening bioquímico con metanefrinas previene
crisis hipertensivas potencialmente mortales durante procedimientos diagnósticos o
terapéuticos.
Respecto a las pruebas diagnósticas, la sensibilidad superior de metanefrinas
plasmáticas (96%) sobre catecolaminas plasmáticas (85%) refleja ventajas
fisiológicas. Las metanefrinas se producen continuamente dentro de células
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cromafines mediante O-metilación de catecolaminas por catecol-O-metiltransferasa,
independientemente de liberación neuronal. Consecuentemente, los niveles
plasmáticos de metanefrinas son estables, reflejando producción tumoral continua
más que liberación episódica, como lo explican diversos autores (15,18).
No obstante, la especificidad limitada de metanefrinas plasmáticas (85%) requiere
interpretación cuidadosa. Elevaciones leves (<2 veces límite superior normal) pueden
representar falsos positivos relacionados con medicamentos, estrés agudo, eventos
cardiovasculares o errores de recolección. Considerando esto, Achote et al.
recomendaron confirmación con medición repetida o recolección de metanefrinas
urinarias de 24 horas en casos con elevaciones límite (17).
Adicionalmente, las masas suprarrenales bilaterales, tal como las discutidas por
Vassiliadi et al. (2), plantean desafíos diagnósticos específicos. Aunque adenomas
corticales bilaterales son más comunes, feocromocitomas bilaterales ocurren en
contexto de síndromes hereditarios, particularmente MEN2 y VHL. La evaluación
debe incluir screening bioquímico completo (metanefrinas, cortisol post-
dexametasona, aldosterona/renina), estudio genético y caracterización
imagenológica de ambas lesiones, como lo establecen las guías actuales (5,6).
En el contexto del diagnóstico diferencial, Rossi et al. y Borozan et al. enfatizaron la
importancia de distinguir entre causas de hipertensión secundaria (5,10). El
feocromocitoma, aunque raro, es curable con cirugía y potencialmente mortal si no
se diagnostica. El screening bioquímico debe considerarse en pacientes con
hipertensión resistente, hipertensión en jóvenes, crisis hipertensivas, masa
suprarrenal incidental, o síndromes hereditarios asociados.
Desde la perspectiva terapéutica, el manejo preoperatorio, como lo revisaron Araujo-
Castro (1) y Sobocki et al. (7), es crítico para reducir morbilidad y mortalidad
perioperatoria. Al respecto, Kwon et al. demostraron que preparación inadecuada con
alfabloqueantes constituye factor de riesgo independiente para crisis hipertensiva
intraoperatoria (16). El alfabloqueante debe continuarse hasta la mañana de la
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cirugía, y algunos autores recomiendan continuar 24-48 horas postoperatorias para
prevenir hipotensión severa tras resección del tumor.
En cuanto a situaciones especiales, el feocromocitoma en embarazo, tal como lo
discutió Lenders (12), representa emergencia endocrina que requiere diagnóstico y
manejo urgentes. La mortalidad materna y fetal históricamente alcanzaba 40-50%
cuando no se diagnosticaba antes del parto. El manejo contemporáneo con
alfabloqueantes y, cuando es posible, resección laparoscópica durante primer o
segundo trimestre, ha reducido mortalidad a <5%. La cesárea es preferida sobre parto
vaginal para minimizar estrés hemodinámico.
Respecto al tratamiento de la enfermedad avanzada, las opciones terapéuticas para
feocromocitoma/paraganglioma metastásico, evaluadas por Fischer et al. (13), han
evolucionado significativamente. La quimioterapia CVD, aunque efectiva en control
de enfermedad (70-80%), presenta toxicidad sustancial. La terapia con radionúclidos
dirigidos a receptores de péptidos (PPRT) con Lu-177 DOTATATE emerge como
opción prometedora, particularmente en tumores SDHB-mutados que típicamente
expresan altos niveles de receptores de somatostatina.
Desde el enfoque de medicina de precisión, Calsina y Robledo demostraron que el
perfil genómico permite estratificación adicional dentro de grupos moleculares (14).
Características como carga mutacional tumoral, deficiencia en reparación de DNA, y
perfiles de expresión génica predicen respuesta a inmunoterapia. Aunque la
inmunoterapia con inhibidores de checkpoint aún está en investigación para
feocromocitoma/paraganglioma, subgrupos específicos pueden beneficiarse.
En relación con los avances tecnológicos, Tanabe y Naruse revisaron avances
recientes en manejo de feocromocitoma/paraganglioma (18), incluyendo técnicas de
imagen funcional mejoradas. El PET con Ga-68 DOTATATE proporciona sensibilidad
superior para detección de lesiones metastásicas comparado con TC o RM
convencionales, particularmente en tumores con expresión alta de receptores de
somatostatina. Esta técnica es especialmente útil en seguimiento de pacientes de alto
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riesgo con mutaciones SDHB.
Considerando las recomendaciones internacionales, las guías de la Asociación
Canadiense de Urología y Asociación Americana de Urología, revisadas por Rowe et
al. (19), proporcionaron recomendaciones basadas en evidencia para manejo de
masas suprarrenales descubiertas incidentalmente. Estas incluyen evaluación
hormonal completa, caracterización radiológica, decisión sobre intervención
quirúrgica basada en tamaño, características radiológicas y función hormonal, y
seguimiento para lesiones no resecadas.
Adicionalmente, Savoie et al. proporcionaron guías francesas para evaluación de
malignidad en incidentalomas suprarrenales (9). Lesiones >4 cm, con crecimiento
documentado, características radiológicas sospechosas (heterogéneas,
calcificaciones, hemorragia, realce irregular), o hipersecreción hormonal requieren
consideración fuerte para resección quirúrgica debido a riesgo elevado de malignidad.
Para concluir, Molina et al. enfatizaron que el feocromocitoma y paraganglioma
representan desafío que trasciende aspectos clínicos, requiriendo abordaje
multidisciplinario que integra endocrinología, genética, radiología, cirugía y oncología
médica (8). La complejidad de estos tumores, particularmente casos hereditarios y
metastásicos, justifica manejo en centros especializados con experiencia en tumores
neuroendocrinos.
CONCLUSIÓN
La clasificación molecular de feocromocitomas en tres grupos principales representa
un avance fundamental en la estratificación de riesgo y personalización del manejo.
Aproximadamente 70% de pacientes pueden asignarse a uno de estos grupos, cada
uno con fenotipo bioquímico, comportamiento clínico y riesgo metastásico distintos.
El Grupo 1, relacionado con ciclo de Krebs/VHL/EPAS1, se caracteriza por fenotipo
bioquímico predominantemente noradrenérgico y presenta el mayor riesgo de
metástasis y recurrencia. Los tumores con mutaciones SDHB pueden alcanzar tasas
de malignidad de 30-40%, requiriendo seguimiento intensivo y prolongado. El Grupo
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2, asociado con señalización de quinasas, típicamente presenta fenotipo adrenérgico
con síntomas episódicos dramáticos y curso generalmente menos agresivo. El Grupo
3, relacionado con señalización Wnt, sugiere comportamiento potencialmente
agresivo aunque requiere mayor caracterización.
El fenotipo bioquímico noradrenérgico se asocia significativamente con mayor riesgo
metastásico. Esta asociación refleja diferencias en biología tumoral subyacente,
particularmente activación de vías de hipoxia y disfunción mitocondrial en tumores del
Grupo 1. El reconocimiento de esta asociación permite estratificación de riesgo
basada en patrón de secreción de catecolaminas, complementando información
genética. El diagnóstico bioquímico mediante medición de metanefrinas fraccionadas
plasmáticas o en orina constituye el primer paso fundamental, con sensibilidad del
96% y especificidad del 85%. La confirmación bioquímica debe preceder estudios de
imagen para evitar procedimientos invasivos en pacientes sin feocromocitoma
verdadero. El estudio genético es recomendado en todos los pacientes dada la alta
proporción de casos hereditarios (40%).
FINANCIAMIENTO
No monetario
CONFLICTO DE INTERÉS
No existe conflicto de interés con personas o instituciones ligadas a la investigación.
AGRADECIMIENTOS
A la dirección de investigación de UNIANDES.
REFERENCIAS
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